十三年(617年)，来护儿代宇文述为左翊卫大将军。任委逾密，前后赏赐不可胜计。
隋义宁二年(618年)三月初十夜(即公元618年4月10日)，统领骁果的虎贲郎将司马德勘、直阁(官名)裴虔通、将作少监宇文智及等人举兵反叛，很快控制了江都城，并于次日晨抓获隋炀帝。司马德勘等人推举右屯卫将军宇文化及为丞相，宇文化及命校尉令狐行达缢了杀隋炀帝。由于来护儿是忠于隋炀帝的，所以遭到宇文化及等人的忌恨。在将要早朝时，来护儿被叛军捉住，来护儿问：“陛下今何在？”叛军说左右曰：“今被执矣。”护儿慨叹道：“吾备位大臣，荷国重任，不能肃清凶逆，遂令王室至此，抱恨泉壤，知复何言”(《北史·来护儿列传》)！遂被杀害，其子除来恒、来整外，皆遇害。与来护儿同时遇害的还有在江都的皇族、外戚和内史待郎虞世基、御史大夫裴蕴、秘书监袁充、右翊卫将军宇文协、千牛宇文皛、梁公萧钜等人。此后他们把隋炀帝的侄儿秦王杨浩立为傀儡皇帝。宇文化及自称大丞相，总揽朝政。
点评：来护儿“重然诺，敦交契，廉于财利，不事产业”(《北史·来护儿列传》)，作战时多谋算，每次阅读兵法时都说：“此亦岂异人意也”(《北史·来护儿列传》)！同时还善抚士卒，军纪严明，所以士兵皆愿为其效力。
“来护幼怀倜傥，猛概抑扬，晚致勤王，驱驰毕力。楼船制胜，扫勍敌如拾遗；阌乡讨乱，翦凶魁如摧朽。位班上将，显居大国，道消遘难，忠至不渝，惜矣”(《北史·来护儿列传》)！