年嘉靖三十六年葡人开始在澳门定居。从此以后葡人在澳门南湾沿岸一带依山建楼房筑炮台建城墙设岗哨。雄踞海畔有澳门城之称。内地商贾贩夫边民闻风而来在现时的十八间及营地大街一带起屋开店。成行成市故又叫做澳门街。
葡人经过多次教训这时已知道同中国贸易不能不守规矩些所以占居澳门后已算寻得一个通商门户比较注意策略。在他们刻意经营之下澳门成为中西方第一个贸易商埠断了欧洲同中国的海上贸易宗教和文化也随之展起来。
1568年8月位宗教领袖卡内罗来澳为澳门第一任主教。
1575年1月23日澳门教区作为远东第一个主教区正式成立这样。澳门又逐渐成为西方在中国的文化和宗教中心。到了1621年全澳已有人口两万多人开设有铸炮厂、船厂以及能生产军械火药的手工业作坊。不过此时的地方行政及司法权力仍然由中国掌握直至十九世纪中叶。
嘉靖年间中国在澳门设提调备候行署管理萄人的居留及贸易但对葡人越来越多的趋势持有戒心。因此在1574年神宗万历二年在澳门与内6连接的地方设关闸派官兵把守。
1621年熹宗天启元年又在前山建寨立将府6海兵近两千大小船只五十艘分驻守放澳门外围各岛屿。葡国同中国订立澳门借地条约是在1582年明神宗万历十年。条约规定澳门葡人每年向香山县缴纳地租五百两白银。
1614年万历四十二年广东又与澳葡订约立下禁例诸如禁止买卖人口禁止买卖私货等。1623年葡国派遣马土加路也为澳门任总督。
1644年满族入关建立清朝继续执行明朝在澳门订立的法律和制度。173o年清世宗雍正八年香山县在澳门望厦村设立县丞衙署。专门受理澳门葡人及华人一切诉讼事宜。
1842年宣宗道光二十二年中英鸦片战争结束后清政府腐败无能国势日颓。1844年9月2o日葡萄牙女王玛利亚二世宣布澳门为自由港；1849年道光二十九年澳门总督亚马留方面宣布将澳门改为自由港不准在澳门的华夏海关和税馆继续存在中国官员及家属被迫全部撤离。从此葡萄牙占领澳门不仅停止向中国政府缴纳租金和关税反过来向澳门华人征收田赋正式取得了澳门的行政权并向东北扩展地界。因而激起华人反抗同年八月生亚马留被华人青年斩杀事件中葡（澳）关系一时紧张。1849年葡萄牙停止向中国交澳门地租。1851年葡萄牙占领氹仔。
1864年葡萄牙再占领路环设立海岛镇行政局。1862年穆宗同治元年葡派澳督基马拉士北京同清政议约被清廷拒见只有住在法国使馆内由法国大使代表洽约。初时清提出收回澳门恢复在澳门设官衙收租税。但葡要先解决亚马留被杀问题经过一番争持最后达成协议。清政府可以继续在澳门设官府衙门但不得再提收租。法大使代表葡国同清签约葡未签字。1864年同治三年葡派遣使节到北京换文清现条约的中文本予法文本不符法文本不是将澳门规定为广东省的一部分。而是已经脱离中国的地区结果换文拖下来。
直至1887年光绪十三年三月葡利用清政府派拱北税务司金登千（英国人）前往里斯本交涉鸦片走私问题之机旧事重提搞了一个中葡会议草约。同年十二月中葡签订和好通商条约被迫确认葡国永远管理澳门但同时规定现经商定俟两国派员妥为会订界址再行特立专约。此后双方多次会商均无结果。
1883年葡萄牙再占领望厦、青洲。1887年当时的葡萄牙政府方使清政府先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》规定葡国永驻管理澳门以及属澳之地与葡区治理它处无异。
189o年光绪十六年澳葡政府又取得一水之隔的青洲。在葡人经营之下澳门的地位逐渐上升而变为重要受到其它西方国家垂涎。荷兰商人多次试图侵占于16o4年明神宗万历三十二年、16o7年万历三十五年、1622年明熹宗天启二年及1627年天启七年先后四次派兵攻打澳门但因受守军及居民顽强抵抗而未得逞。
1896年葡萄牙企图再占领附近的大小横琴岛但不成功。
19o8年葡萄牙要求展界并划定澳门的界址。18o2年清仁宗嘉庆七年及18o8年嘉庆十三年英亦曾派兵入侵澳门一带未能成功。
直至1842年英国取得澳门东面七十八公里的海岛香港并开辟为商埠以俊澳门在东西方贸易的地位才逐渐被香港取代。
葡萄牙一向重视澳门16o4年当澳门军民战胜荷兰侵略时葡王约翰便以天主圣名之城无比忠贞的称号颁赐给澳门后来又把澳门列为它的海外属地竟称澳门为省。
1928年4月华夏政府通知葡国政府终止和好通商条约未有结果。第二次世界大战中香港和中山都陷落在日军手裹而澳门名义上仍在葡国统治下。第二次世界大战结束及至华夏人民共和国成立以后澳门的地位一直未变。但是过去长期以来澳门展缓慢。
葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月