3月21日中午，江海关大钟的指针移向十二时整，全上海无数的工厂、学校、机关、商店、火车、轮船的汽笛、电铃、悬钟，顿时齐鸣，上海工人总同盟大罢工开始了。
继之而起的是学生罢课，商人罢市。
仅半个小时，不论租界和华界，所有的工厂一律关车，全部电车和公共汽车一概停驶。全上海一百二十五万工人中，有八十万人加入了浩浩荡荡的罢工行列。
按照事先约定，黄金荣等人没有阻止工人们的行动。
提篮桥电车厂、友新铁厂的工人带着自制的炸弹，来到飞虹路香烟桥警察局。炸弹发出剧烈的声响，吓得警察们四处奔逃，工人们趁势冲了进去。
攻打五区警察总局的工人们办法更妙，他们把鞭炮放在火箱里，爬到靠近五区警察总局的居民屋顶上燃放鞭炮，然后扔下两颗手榴弹，顿时，鞭炮声声如机关枪开火，手榴弹的爆炸声震天动地，仿佛有千军万马奔腾而来。
再看那些警察，一个个吓得屁滚尿流，全部缴械投降。工人纠察队一下得到三十多支长枪，力量大增。
总指挥部设在闸北宝山路横滨桥商务印书馆职工医院内。陈独秀也住到了附近福生路中央宣传部机关所在的一个亭子间里，以便直接和总指挥部保持密切联系。
预定由大罢工转为起义的时间，是当天下午一时整。可是不到预定时间，由王若飞、徐梅坤指挥的南市工人纠察队首先打响，势如破竹，仅五个小时，就攻下了淞沪警察厅和所属的一署三所，占领了电话局、江南造船厂和高昌庙兵工厂等所有重要目标。
虹口、浦东、吴淞、沪东、沪西五个地区也于当晚基本结束战斗。最后，只剩下了闸北鏖战犹酣，胜败未决。
闸北是张宗昌的主力毕庶澄的第八军驻地，情况最为复杂，重要的据点就达十多处，守敌装备精良。北站的装甲列车内，还有一批作战经验丰富的白俄官兵参加作战。
周恩来面对强敌，毫不畏惧，沉着地指挥战斗。他身穿蓝色学生装，戴了一顶鸭舌帽，缠着绑腿，腰扎皮带，挂着手枪，英姿勃勃。
由于他的军事才能和周密准备，在极短的时间内，使五千余名毫无作战经验的工人纠察队员，掌握了基本的巷战知识，形成了强大的战斗力。
夜幕降临，闸北的战斗在延续，枪声不绝于耳，战果在艰难而缓慢地扩大中。总指挥部跟着战线的推进，已经三易其所，从商务职工医院转到第五警察署，又转移到东方图书馆。当攻击目标集中到北火车站的时候，经过反复拼杀，双方一时出现了胶着状态。
屯集北站的两千多名毕庶澄部队，凭借装甲列车上的大量轻重武器，对起义者进行了一次又一次的反扑，还丧心病狂地对宝山路虹江路一带当年的繁华商业区进行炮火轰击，燃起了熊熊大火，映红了夜空。
周恩来冒着密集的枪林弹雨，亲临激战前沿，视察战情，鼓动士气，组织救火，安排灾民疏散，又亲自参加修筑工事，急速调集增援力量，誓死要拿下北站这个最后的堡垒，决不让起义功败垂成。
此时，坐镇在福生路亭子间的陈独秀，焦急万端，忧心如焚。他对周恩来的工作是放手的，也是满意的。可是，眼前出现的困境，却出于他的意料之外。
他知道，武装起义的大忌，就是拖延时间，拉长战线。如此，则不仅影响士气，而且如果敌人援兵一到，难免前功尽弃。想到这些，他如坐针毡，连续派人前往业已挺进到龙华的北伐军东路军前敌指挥部，交涉请愿，申明起义本意就是为了实施孙中山先生的“联俄、联共、扶助农工”的三大政策，为了响应北伐军，里应外合，防止溃军烧杀抢掠，拯救民众，要求北伐军立即行动起来，进军上海市区。
1927年初，南方国民革命军北伐已抵长江流域，列强在华势力十分恐慌，纷纷从本土调集军队以加强上海租界的防务，这是英国军队在跑马厅操练，显示武力可是，东路军前敌指挥白崇禧遵照国民革命军总司令蒋介石的密令，硬是按兵不动，忍看军阀残杀工人和居民，作壁上观。第一师师长薛岳激愤求战，也遭严厉呵责。
子夜三时左右，当陈独秀得悉北站的工人纠察队又一次攻击受挫时，他便决定采取三十六计的最末一计——“走为上”，要求周恩来立即撤兵。
他当即写下亲笔手令，命专人送往前线指挥部，要求全体武装纠察队停止进攻，火速撤往大场方向的远郊农村，以求保存力量。下达这项退后手令的时候，特别宣传委员会委员郑超麟等人正在陈独秀的身边。
全党最高领导人和起义军最高决策人的这一重要手令，作为起义总指挥的周恩来，到底是否收到？采取什么相应措施？如今的史料档案中，却一点痕迹也没留下。
而看一看当时周恩来的实际行动，却同陈独秀的意图完全背道而驰。周恩来一方面力促北站的纠察队发动当地居民，共同加固守备工事，紧缩包围圈，不让敌军突出一兵一卒。
另一方面，他又调动武装纠察队堵截自吴淞方面乘