把儿子的灵柩退回长安，说：“现在天下刘氏都是一家人，死在长安，就葬在长安，还送回来干什么？”从此，刘濞就开始准备谋反。他不再上朝，朝中大臣都说吴王骄横，要造反，可是文帝却总是说他年纪大了，不必上朝，还赐给吴王桌几和拐杖，这使得刘濞越发骄横，不把朝廷放在眼里。
现在，吴壬借汉景帝听从晁错之言要削减他的土地为由，起兵造反。所以，当景帝满足他的要求，杀掉晁错，要他退兵回国时，刘濞哈哈大笑，说：“我已60多岁，小儿子才14岁，如今举国年龄在我之下、在我儿子之上的壮男都加入了我的队伍，十几年的准备，岂为晁错被斩而退兵？”
这时，刘濞已攻下了半个梁国，洛阳已经告急，若是洛阳失守，那么长安就危在旦夕了。汉景帝面对严峻的现实，急忙召集群巨商议。大臣们因为忠臣晁错被斩，心中悲凉。汉景帝也后悔不迭，这时，他想起了先皇临终之言，于是，把目光投向了周亚夫。周亚夫与皇上的目光相撞，遂请令：“陛下，臣愿率兵去讨伐逆贼。”
不久，周亚夫领命，率领大军讨伐吴楚，同时，景帝还派出另两路军马分别由老将栾布和郦寄率领。
周亚夫率领大军，往东赶去。这时，景帝命令他火速驰援梁地。周亚夫上书皇上说：“吴楚叛军正值气势旺盛，难于与之争锋。希望梁国能固守，臣等去切断敌人的粮道，就能制服叛军。”景帝认为言之有理。于是，周亚夫日夜兼程，直奔吴楚之后，断其粮道。
周亚夫受命之后赶往军中，被一位先生拦住了去路，周亚夫定睛一看，是熟人赵涉。赵涉拉住周亚夫，对他说：“将军东击吴楚，若是胜利了，那么天下国泰民安；若是失败了，则天下危难重重。将军能否听我一言？”
周亚夫连忙施礼，问赵涉有何妙计。赵涉说：“吴王很富有，一定收留了许多不怕死的无赖，如今知道将军的路经之地，肯定会设伏行刺。我劝将军绕道走蓝团，出武关，到达洛阳，这样要多走一两天路，却能一路畅通无阻，到时，谁都认为将军是从天而降，因此必然使敌方心惊胆战。”
周亚夫听从赵涉的计谋，果然顺利到达洛阳。他派官吏搜索原定路途，果然发现吴楚伏兵，遂一并消灭。于是周亚夫拜请赵涉为护军。
周亚夫在荥阳汇集了各路人马。此时，吴王正加紧攻梁，梁王刘武急忙求援。这时，周亚夫让梁王固守，以耗敌锐气，自己则在昌邑深沟高垒而守。梁王派使者请周亚夫援救，周亚夫硬是不听。后来，梁王上书景帝，汉景帝下诏，令周亚夫救梁。可是，周亚夫仍旧坚壁不出，只是派轻骑兵去断绝吴楚粮道。
几个月过去了，吴楚粮道被切断，敌兵开始闹饥荒了。他们开始想退出，但这时，吴楚三军已没有了退路。他们屡次向周亚夫的军队挑战，周亚夫还是不予理睬，结果，叛军的粮草都吃用完了，只好孤注一掷。
在一个伸手不见五指的夜晚，吴王刘濞打算强攻昌邑，然后北上洛阳。吴楚兵马如潮水般涌到昌邑城下，喊杀声震天。周亚夫的军营里也开始骚乱起来，士兵们以为大敌压阵了。有人报告给周亚夫，可是，周亚夫躺着却不肯起身，他料定这是吴楚士兵在虚张声势。果然，声音很快地停息了，忽见大批的人马又往城东南角去了。这时，周亚夫翻身下床，集合自己的精锐部队，亲自率领着奔向西北角。刘濞率领精锐部队正聚集在西北，想乘虚而入，结果，周亚夫粉碎了其声东击西的诡计，他亲自督阵，士兵则如猛虎下山，一时间，箭如雨下，吴楚军在昏天黑夜里无法躲闪，死伤无数。刘濞见势不妙，就引兵撤退，然而，士兵已断粮多日，饥肠辘辘，哪能跑得动？这时，周亚夫率领精兵追击过来，又是一阵刀光剑影，只杀得吴楚士卒横尸遍地，刘濞不得不率领剩下的几千人仓皇逃走。这一仗，不可一世的刘濞被周亚夫打得屁滚尿流，锐气全无。
周亚夫深知穷寇不可放过，又一路追击过去。刘湃逃到江南丹徒（今江苏省镇江以北）渡过长江，直奔越地（今浙江省绍兴）。这时候，周亚夫已一路收复了被吴楚叛军所占据的城邑，又与刘濞叛军交战数次，只杀得叛军四处逃散，令刘濞成了孤家寡人。
周亚夫下令用千金悬赏刘濞的人头。一个月以后，越地百姓诱杀了刘濞，把刘濞的头颅送到周亚夫的面前。此后，楚王等六国诸侯王见刘濞已死，自知已走投无路，也就或者自刎，或者投降。“七国之乱”终于被平定了，前后总共花了三个月的时间。
周亚夫在平定“七国之乱”的过程中，功勋卓著，回到长安后，景帝依旧安置他任太尉，不久，就升迁为丞相。
由于当初周亚夫坚壁昌邑，没理会梁王的求救，结果，梁王怀恨在心。梁王刘武是汉景帝的胞弟，都是窦太后所生，因此，梁王常在景帝和太后面前说周丞相的坏话，景帝渐渐也有点疑心周亚夫。正巧这时发生了一件事，景帝欲封由匈奴降汉的徐卢等5人为侯，这5人本是前叛王卢绾之后，周亚夫听说这件事，就进谏皇上：“这些人为叛王之后，理应加罪，岂能封侯？如此怎能教后人守住气节？