他在文学创作方面有所进步，但整个学校环境对他来说是枯燥无聊的，他感到无法继续忍受下去，三年后未待毕业便离开母校，到新泽西州参加小说家厄普顿-辛克莱组织的空想社会主义团体“赫利孔村社”。1907年秋天，他又回到耶鲁大学。第二年夏季毕业，获得文学士学位。
大学毕业后，刘易斯先后担任广告作家和新闻记者。1941年，他的第一部长篇小说《我们的瑞恩先生》问世。这部小说在当时虽然没有引起多大的反响，但可以看作是刘易斯投入文学生涯的正式开始。此后，又连续出版了四部反映他定居多年的纽约社会生活的小说。这些作品尽管没有使刘易斯成为引人注目的小说家，但他并没有气馁，在成功到来之前，他决不放弃成为一名真正有价值的小说家的抱负。
当时正值美国文学新旧交替的时期，豪威尔斯式的“斯文”、“雅致”的“现实主义”已成为过去，德莱塞的作品开拓了“通向诚实，大胆和生活的激情的”新现实主义道路。刘易斯正是在美国文学的这样一个转折时期开始写作的。
1920年，刘易斯选定了他最熟悉的索克萨特镇作为背景，根据他长年在日记中记载的素材，构思了一部主题新颖、风格别致的长篇小说《大街》。刘易斯一反美国文学中将美好的乡村生活与邪恶的城市生活相对照的传统主题和纯朴的农村青年来到喧嚣的城市后弃善从恶的传统情节，在《大街》中描写了一位具有叛逆、反传统精神的青年女子，她怀着把城市新兴的精神文明带到农村的夙愿，来到一个小村镇，但单调的乡镇生活磨蚀了她的信心，她由一个叛逆者变成了一个随和者。小说主人公名叫卡萝尔·米尔福德，她聪明、伶俐、外貌俊俏，内心热情奔放，大学毕业后嫁给了威尔·肯尼科特医生，并同丈夫一起回到他的家乡明尼苏达州高弗镇居住。卡萝尔对美国小镇生活还一无所知，可是已经有了一脑子改变小镇的计划了。到了小镇以后，呈现在她面前的是一幅令人窒息的生活画面。在这个富裕而偏僻的小镇上，包括她的丈夫的一些好朋友在内，大都是一些附庸风雅的市侩，他们整天想的是金钱、生意，要不就是探听别人的隐私，以作茶余饭后的谈资。可笑的是，这些人还自命不凡，认为这个小镇是美国最文明、最开通的地方，他们自己则是最有知识、最文雅的公民。卡萝尔企图通过自身的努力来改变小镇狭隘的生活，吹散小镇沉闷的空气。然而她面临的，是一股强大而顽固的习惯势力，是一种疯狂而可怕的意识观念。相比之下，力量的大小太悬殊了，因此，卡萝尔的失败是注定的，不可改变的。小说的基本情节是围绕卡萝尔在高弗镇的一系列遭遇展开的。作者以白描式的手法，着重描述了女主人公与顽固势力进行针锋相对的斗争过程中的内心活动，从而刻画出她的性格特征。小说后半部的情节发展是令人深思的。当卡萝尔组织艺术团体、改造公共设施这些意图全部失败之后，甚至连她对待女佣人比其他雇主要更为厚道也受人攻击。唯一的知心朋友维达·舍温小姐出嫁了，丈夫对她也疏远了，这小镇的气氛压得她透不过气来，她感到孤立，伤心透了。她终于离开了丈夫，带着儿子到华盛顿去过独立、自由的生活。经过两年的变迁，卡萝尔又回到小镇。她虽然感到同丈夫之间已经没有爱情了，但还是尊重他，她无法改变自己的生活，也没有能力去改变小镇的生活。
《大街》是刘易斯的第一部成功之作。作品艺术地再现了20世纪初美国社会的现实，批判地揭露了资产阶级市侩的庸俗心理和生活，向人们揭示了美国病态社会的某些局部细节。刘易斯企图告诉人们“上帝创造了国家；人创造了城市，而魔鬼则创造了乡村。”乡村和城市一样，到处都充满了虚伪、不平、欺压和邪恶。以往文学中充满浪漫情调的郊野变成了龌龊的市侩习气的滋生地。《大街》问世之后，一时轰动全国，竞相传颂，连续印刷数十版，许多大学还用它作教材。它被公认为是美国文学中最出色的地方主义教科书，连“大街”一词也成了美国中西部社会保守生活的代名词。小说中惟妙惟肖的人物和逼真的街道场景立即使索克萨特镇的居民觉得作家写的就是他们自己和他们居住的小镇，可是，当他们体味出自己在作品中成了嘲讽挖苦的对象时，一下子恼怒起来。这逼得刘易斯不得不出来声明：（伏街》里的高弗镇不是明尼苏达的索克萨特镇。