瞿秋白第一次蒙冤被弃是从上海到“苏区”。1928年6月，中共“六大”在莫斯科开完后，瞿秋白留下来当了中共驻共产国际代表团团长，苏联人米夫成为他的顶头上司。米夫其人，才学平平，但政治野心却极大，虚荣心也极强。他要求中共最高领导层不但要绝对听命于他，还要在理论上绝对崇拜他，要视他为救世主。在中共人士面前，米夫咄咄逼人，不可一世。连张国焘在《我的回忆》中也说：“我和瞿秋白双方都觉得米夫锋芒太露，有操纵中共的野心”。而生性耿直坦率的瞿秋白也不真心佩服这个中国问题上的“洋专家”，两人嫌隙日增。瞿秋白的书生意气使他在忍无可忍时，干脆向共产国际提出撤换米夫的请求。这陡然增加了米夫对瞿秋白的仇视。
除了直接打击瞿秋白外，米夫更要“以华制华”，而他选中的就是自己在中山大学的学生王明、博古等人。刚刚加入中共的王明，就有成为中共最高领袖的野心。1927年进入莫斯科东方大学学习的王凡西，在他的《双山回忆录》中这样评价王明：“陈绍禹（王明）不是革命家，而是一个富有冒险精神，工于心计，能玩弄无耻手腕的政客。”王明想依靠米夫的提携，获取中共最高权力；米夫更想通过对自己言听计从、俯首帖耳的王明控制中共，成为中国革命的“总设计师”。这还不算，以学者和理论家的身份登上政治舞台的米夫，自诩为中国问题“专家”，一心想在精神意义上成为中共的偶像。而瞿秋白是中共党内公认的理论权威，是挡在米夫前面路上不易推开的一块大石。米夫可以轻易改变瞿秋白在党内的政治地位，但要推倒作为理论权威的瞿秋白，可就不那么容易了。正因为如此，在六大上将瞿秋白在政治上和组织上边缘化后，米夫觉得还远远不够，还要进一步在思想和肉体的层面上摧毁瞿秋白。（王彬彬：《瞿秋白胞弟死于莫斯科中山大学权力斗争？》）
为了在政治上让瞿秋白出局，米夫对他进行长期的批判和迫害，尤其是在政治上予以闲置和抛弃。1931年1月，中共六届四中全会在上海召开，米夫扶持其门徒王明一伙上台，他们拿来开刀祭旗的第一个人就是瞿秋白。他成为“残酷斗争，无情打击”的活靶子。尽管瞿秋白在会上做了“诚恳”的“自我批评”，并主动承担此前的三中全会和******所犯的“错误”，但王明等仍毫不留情地将瞿秋白逐出了******。他们采取“去瞿留周”的策略，在会上宣布对周恩来“自然应该打他的屁股，但也不要他滚蛋，而是在工作中纠正他”，而对瞿秋白则穷追猛打，欲彻底批倒批臭，两次强迫身患肺病的瞿秋白写声明书，公开承认强加给的莫须有罪名。四面楚歌中，李立三、张国焘、黄平等昔日的同志和战友一时竟也无情地翻脸，一起莫须有地指控瞿秋白搞“小团体”，用“两面派”手段在党内进行了“国民党式的反党斗争”。（这怎能不使瞿秋白哀叹“每一个人的脸都看厌了”！）
面对这样过火的处理，生性坦诚的瞿秋白依然忍辱负重，甚至深为自己不能看出要立三路线危害之严重而感到内疚，他真诚地认为只有自己来承担责任才能在政治上起到教育作用。因此，他表示赞同远东局的处理意见，并检讨说：我的退出，绝不是自责似的退出，而是在********上的需要。他郑重地表示：这次调和主义的错误责任，在******里面，我是最主要的负责者。“立三路线，亦可叫他做秋白路线”（《瞿秋白文集》第7卷，第124—125页）。但是这种过份的自我批评，只能给新的中共中央以更多不信任他的口实。
六届四中全会后，瞿秋白被解除了中央领导职务，正如他自己回忆的那样，他很快“告了长假休养医病——事实上从此脱离了政治舞台”。但对瞿秋白的清算远没有结束。米夫和王明把持的中共中央政治局，开始秋后算账，对他担任中共驻共产国际代表期间的表现做出决议，指责他以派别行动对王明等人实行压迫，对共产国际的清党表现动摇，对共产国际代表极不尊重等等。一顶顶唬人的帽子向瞿秋白压来。失去话语权的瞿秋白欲辩不能，只得忍辱负重，委曲求全，对所有的指责全盘照收，承认自己的错误是“非常严重的”，是“懦怯的腐朽的机会主义”，甚至违心地承认自己陷入了“派别斗争的泥坑”。
瞿秋白被赶出******后，贫病交加，王明中央一个月仅发给16.7元生活费，远低于上海工人的一般工资，仅能勉强糊口，更何谈治病，实际上是欲置秋白于死地。本来，米夫、王明把瞿秋白从政治上踢出局后，就希望他从此销声匿迹，自动退出革命舞台。但瞿秋白这样立志献身革命的共产党员，不可能只关心个人的进退荣辱，不可能真正脱离政治归隐田园。他并未对革命前途灰心失望，而是照样满怀热情，不断在中共江苏省委编的《斗争》杂志上发表文章，谈论革命斗争的策略问题。于是，“党内同志”抓住文中个别用辞不够确切的地方大做文章。1933年9月22日，已从上海迁到江西“苏区”的中共中央临时******，突然发布《中共中央关于狄康（瞿秋白）同志的错误的决定》，对瞿秋白再次进行