放弃了攻打东武阳的计划，急忙回师救援。曹操趁机在内黄攻打眭固及匈奴于夫罗，将其全部大败。
这时，董卓任命弟弟董旻为左将军，侄子董璜为中军校尉，让他们都掌管兵权，宗族内外之人遍布朝廷。
就连董卓侍妾怀抱中的幼子都被封侯，佩戴金印紫绶。他的车驾服饰僭越天子规格，召见尚书台、御史台、谒者台（三台）官员，尚书以下都需到他府中汇报事务。
他还在郿县修筑坞堡，高厚各七丈，储存的粮食足够三十年用，还自称：“事成则雄据天下，不成则守此坞堡终老。”
董卓杀人不眨眼，诸将要是言语稍有差池，就会被当场处死，整的百姓苦不堪言。
司徒王允与司隶校尉黄琬、仆射士孙瑞、尚书杨瓒就密谋诛杀董卓。
中郎将吕布擅长骑射，力大过人。董卓因自己待人无礼，每次出行时常让吕布护卫，对他是十分宠信，两人誓为父子。
但董卓性格刚烈偏执，曾因一点小事对吕布不满，便拔手戟掷向吕布，吕布身手敏捷，一个闪身就避开了，然后又恭顺的上前道歉，董卓的怒意这才有些缓解。吕布因此暗中怨恨上了董卓。
董卓又让吕布守卫中阁，吕布却与董卓的傅婢私通，这把吕布搞得内心就越发不安了。
王允一向对吕布很好，吕布见王允时，就说了他险些被董卓杀死的经过，王允便将诛杀董卓的计划告知了吕布，并让他做内应。
吕布说：“我们是父子，这怎么能下手呢？”王允说：“你本姓吕，又并非他的亲骨肉。如今你担心被杀，还谈什么父子？他掷戟时，可有想过父子情？”吕布于是就答应了。
夏季，四月丁巳日这天，汉献帝疾病初愈，就迫不及待的在未央殿大会群臣。
这时，董卓就身着朝服乘车入宫，沿途陈兵护卫：从军营到皇宫的路上，路左侧是步兵、右侧则是骑兵，层层守卫环绕，还命吕布等将领护卫前后。
此时的王允就让士孙瑞亲自书写诏书，并把诏书交给吕布。随后，吕布就令同郡骑都尉李肃率领勇士秦谊、陈卫等十余人，伪装成卫士，守在北掖门内等候董卓。
董卓入门时，李肃举戟就刺向他，董卓在朝服内穿了铠甲，所以没刺进身体里，只是伤了手臂，董卓坠下车来，回头就大喊：“我儿奉先，你在哪里？”吕布应声喝道：“今日奉诏书讨杀贼臣！”董卓听后怒骂道：“你们这群庸狗！竟敢如此待我！”话音刚落，吕布便持矛刺向董卓，一下就捅了董卓一个透心凉，主簿田仪及董卓的家奴冲上前保护尸体，吕布又将他们杀死，总共斩杀了三人。
吕布随即就从怀中取出诏书宣告：“诏命只讨董卓，余者不问！”官兵们肃立不动，都高呼万岁。百姓在路上歌舞相庆，长安城中士女变卖珠玉衣装换取酒肉庆祝，街市填满了人群。
董卓的弟弟董旻、侄子董璜等宗族老弱在郿坞，全被其部下砍杀射死。董卓尸体被陈于街市示众。当时天气转热，董卓本就肥胖，油脂都流到了地上，守尸吏便将灯芯插入他的肚脐点燃，光亮通宵达旦，如此景象持续了好多天。随后，就有袁氏门生收集董氏尸体，把他们的骨灰扬撒在路上。最后再郿坞中搜出黄金二三万斤、白银八九万斤，锦缎奇珍更是堆积如山。
董卓被杀后，朝廷就任命王允录尚书事，吕布为奋威将军、假节，仪同三司，封温侯，让他与王允共同掌管朝政。
董卓被杀时，左中郎将、高阳侯蔡邕正与王允同坐，听闻消息后不禁惊叹。
王允见状，就勃然大怒呵斥道：“董卓是国之大贼，几乎颠覆汉室！你身为汉臣，本该同仇敌忾，却念及私恩为他伤痛，岂不是与他同谋！”说罢，就命人将蔡邕逮捕下狱。
蔡邕谢罪说：“我虽不忠，却也熟知古今大义，岂会背国向董？愿受黥面刖足之刑，只求完成汉史。”士大夫多次为他求情，却没能改变他的结局。
太尉马日磾对王允说：“伯喈（蔡邕字）是旷世奇才，熟知汉事，应该让他完成汉史，使之成为一代大典；他的罪名其实不大，要是诛杀他恐怕会失人心啊。”
王允说：“昔日汉武帝不杀司马迁，令其作《史记》含谤言流传后世。如今国势衰微，战乱未平，不能让奸佞之臣在幼主身边执笔，这样不仅对皇上的德行没什么好处，还会让我们遭到后人的非议。”
马日磾退下后就对人说：“王公恐怕要断后了！善良的人是国家的纲纪，史书典籍是国家的大典。毁灭纲纪、废弃典籍，这样的统治怎么能长久呢？”蔡邕最终死于狱中。
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起初，黄门侍郎荀攸与尚书郑泰、侍中种辑等人谋划说：“董卓骄横残忍，众叛亲离，虽然拥有强大的兵马，实则只是个匹夫，可以直接刺杀。”
然而，就在事情即将成功时却被董卓察觉，荀攸被捕入狱，郑泰逃奔袁术。荀攸在狱中言语饮食和平常一样，恰逢董卓被杀，这才得以免罪。
这时，青州黄巾军前来攻打兖州，兖州刺史刘岱想出城迎战，济北相鲍信劝谏说：“如今贼军人多势众，百姓惶恐不安，士兵