襄阳建号称王，并对张献忠占据武昌十分不满。李自成使人贺曰：“老回回已降，曹革左皆死，行及汝矣。”此时，左良玉兵复西上，大西政权官吏多被擒杀。“献忠惧，谋去之”。两境相接，形成了并立的两大农民军势力。张献忠力弱，无法与李自成对抗。八月，张献忠率部南下湖南，以二十万重兵攻占岳州。随后进攻长沙，明总兵尹先民、何一德投降。
张献忠占据长沙后，宣布免征三年税粮。接着，又攻取衡州及其所属州县，所到之处，义军纪律严明。清人刘献廷记载说：“余闻张献忠来衡州，不戮一人，以问娄圣公，则果然也。”
九月，义军攻占永州，兵威所震，使广东南雄、韶州属县的官兵“逋窜一空”。明分巡南韶副使王孙兰吓得自缢而死。十月，义军占领杨嗣昌老家常德府武陵县，对杨嗣昌父子及其家族仗势作恶的罪行进行了清算。张献忠发的令牌曰：“照得朱（诛）贼杨某，昔年曾调天下兵马，敢抗天兵，某幸早死于吾忍（刃）矣。今过武陵，乃彼房屋土田，坟墓在此。只不归顺足矣，为何拴同乡绅士庶，到处立团。合将九族尽诛，坟墓尽掘，房屋尽行烧毁；霸占土田，查还小民。有捉杨姓一人者，赏银十两；捉其子孙兄弟者，赏千金。为此牌仰该府。”说明义军对官绅恶霸的无比憎恨。
在义军攻占武陵的同时，张献忠领兵向江西萍乡进攻，陷万载，分兵两路攻下袁州。袁州是江右门户，失去袁州，则“江右全省皆坏，则两广咽喉断，而金陵之藩篱撤矣”4，。在左良玉官军的反攻下，袁州又为官军夺取。由于左良玉部士兵暴虐，明廷被迫撤回其兵，以招募当地兵戍守。张献忠利用官军调换的时机，突袭吉安，连占吉水、永新、安福、泰和等县，并分设地方官吏，安抚百姓，再次夺回袁州。十二月，在江西总督吕大器带兵反扑下，吉安等县又先后失陷。张献忠在江西受阻后，随即回师再据岳州。明廷急派左良玉移镇武昌，并分兵两路，一攻岳州，一攻江西袁州，两地再度给官军占领。为此，张献忠决定北上，在嘉鱼（今湖北境内）沿江一带埋伏部队，大败左良玉的精锐部队，使“良玉军，遂不振”。张献忠又在沿途收降官军，编为新附营，军容较前更盛。这时，张献忠控制了湖南全部，及湖北南部，广东、广西北部的广大地区。为了将来的发展，张献忠决定进军四川。
再进四川
崇祯十七年（1644）正月，张献忠率部向四川进发。义军攻克夔州，“至万县，水涨，留屯三月”。接着，连克梁山、忠州和涪州，击败总兵曹英，破佛图关，明朝四川总兵秦良玉率兵来战，亦被义军击败。义军攻克泸州后，于六月二十日占领川北重镇重庆。从汉中逃来的瑞王朱常浩、巡抚陈士奇、兵备副使陈纁、知府王行俭等一批明朝宗室和官僚，被义军俘获并处死。七月初四日，张献忠命刘廷举守重庆。他亲自率义军，分三路向四川首府成都挺进。沿路州县“望风瓦解，烽火数百里不绝，成都大震”。四川巡抚龙文光由顺庆驰援成都，又调总兵刘镇藩及附近土兵守城。一时“成都援兵四集，献忠使其众伪为援兵，混入城中，龙文光不能辨”。八月初七日，义军从四面同时攻城，里应外合，三日城破。
八月初九日，农民军攻克成都。明藩成都王朱至澍、太平王朱至渌自杀，四川巡抚龙文光、巡按御史刘之渤、按察副使张继孟等明朝派驻四川的主要官员因拒不投降，均被农民军处死。“初，李自成使马珂入川，攻陷顺庆。”九月，命将马珂据守绵州，张献忠派艾能奇往攻之不克，亲自去指挥，马珂败走汉中。十月，李定国攻克保宁；孙可望下龙安，使王运行守之，又率兵攻茂州，克之。接着，艾能奇又攻克雅州。至此，四川大部地区被张献忠的农民军所控制。
建立大西政权
十一月十六日，张献忠在成都称帝，建国号“大西”，改元“大顺”，以成都为西京。大西政权建立后，设置左右丞相，六部尚书等文武官员。命“汪兆麟为左丞相，严锡命为右丞相”。以王国麟、江鼎镇、龚完敬等为尚书。大西政权颁行《通天历》，设钱局铸“大顺通宝”行用。开科取士，选拔三十人为进士，任为郡县各官。大西政权宣布，对西南各族百姓“蠲免边境三年租赋”。张献忠的号令森严，不许“擅自招兵”，“擅受民词”，“擅取本土妇女为妻”，违者zheng法。张献忠封四个养子为王，孙可望为平东王，刘文秀为抚南王，李定国为安西王，艾能奇为定北王。
在军事上，大西政权设五军都督府，中军王尚礼，前军王定国，后军冯双礼，左军马元利，右军张化龙。分兵一百二十营，有“虎威、豹韬、龙韬、鹰扬为宿卫”，设都督领之。城外设大营十，小营十二，中置老营，名为御营，献忠居之。又命孙可望为平东将军，监十九营；李定国为安西将军，监十六营；刘文秀为抚南将军，监十五营；艾能奇为定北将军，监二十营。分兵四出，“遂据有全蜀”。
不久，四川各地的明朝将领曾英、李占春、yu大海、王祥、杨展、曹勋等，纷纷聚集兵马，袭击大西农民军，屠杀大西政权地方官员，给大西政权