不许“擅自招兵”，“擅受民词”，“擅取本土妇女为妻”，违者正法。张献忠封四个养子为王，孙可望为平东王，刘文秀为抚南王，李定国为安西王，艾能奇为定北王。
在军事上，大西政权设五军都督府，中军王尚礼，前军王定国，后军冯双礼，左军马元利，右军张化龙。分兵一百二十营，有“虎威、豹韬、龙韬、鹰扬为宿卫”，设都督领之。城外设大营十，小营十二，中置老营，名为御营，献忠居之。又命孙可望为平东将军，监十九营；李定国为安西将军，监十六营；刘文秀为抚南将军，监十五营；艾能奇为定北将军，监二十营。分兵四出，“遂据有全蜀”。
不久，四川各地的明朝将领曾英、李占春、于大海、王祥、杨展、曹勋等，纷纷聚集兵马，袭击大西农民军，屠杀大西政权地方官员，给大西政权很大威胁。对此，张献忠进行了严厉的镇压。
张献忠命孙可望往取汉中，被李自成部将贺珍击败。张献忠亲往救援，道经梓潼七曲山，“仰视神庙，题额张姓，曰：‘此吾祖也。’追上尊号，曰始祖高皇帝”。命修庙刻石祀之。部将刘进忠入据保宁府，部将马元利克顺庆守之。乙酉年元旦过后，张献忠于初三日对部下说：“三国以来，汉中原属四川，今吾定都于川，不取汉中，难免他人得陇望蜀乎？闻闯王遣马爌守汉中，爌庸才耳，若不早取，他日易以能人，则难图也。”为了保证四川的安全，他派平东、虎威二将军，向北平定汉南地区。又命都督张广才早灭曾英，以便打开东下的道路。十六日，农民军其名、张广才两军齐发，不知李自成以贺珍代马爌。结果大西军的三万兵马被贺珍部击败。
抗清斗争
大顺二年（清顺治二年，1645年）夏，南明福王弘光割据政权灭亡。十一月，清朝用剿抚兼施的策略一面以何洛会为定西大将军进剿四川，一面派人下诏诱降张献忠，劝说他归顺清朝。诏书说：“张献忠前此扰乱，皆明朝之事”，表示谅解，“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙，永享富贵”。并威胁说“倘迟延观望，不早迎降，大军既至，悔之无及”。然而张献忠置之不理，反而增强了抗清的决心。这时，何洛会率领的清军被陕西的义军所牵制，所以一直没有入川。
张献忠的大西政权和农民军，除了与明朝在四川的残余军队对抗外，还要同四川的地主武装作斗争。原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明政权又任命原大学士王应熊为兵部尚书总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，主持对张献忠作战。是年三月，明四川巡抚马干派副将曾英带兵攻陷重庆。接着，阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等请复川南。“起甘良臣为总统，副以侯天锡、屠龙，合参将杨展，游击马应试、余朝宗所携溃卒，得三万人。”于三月攻陷叙州，大西农民军损失一千余人。时副将曹英、参政刘鳞长及部将于大海、李占春、张天相等，都受樊一蘅节制，有兵十余万。他们不断地向农民军发动攻击，妄图恢复失地。
张献忠时驻扎金山铺，欲肃清新附不坚者，刘进忠谏曰：“生灵不可妄杀也。”张献忠不纳，反调刘进忠回金山铺会剿，刘进忠疑之，遂向北走投清军。
大顺三年初，清朝改派肃亲王豪格为靖远大将军，和吴三桂等统率满汉大军，全力向大西农民军扑来。当时，明参将杨展领兵复夺川南州县，率师北指，与张献忠的部队激战于彭山的江口，张献忠大败，退回CD。杨展由南面逼向CD。王应熊又派曾英为总兵，王祥为参将，联师进攻，阻挡农民军的东下。他们对大西农民军进行疯狂的袭击，严重地威胁着大西农民政权。对此，张献忠针锋相对，给予坚决的回击。五月，豪格率清军攻占汉中。
七月，为了北上陕西抗击清军，张献忠决定放弃CD。并“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”。他对孙可望说：“我亦一英雄，不可留幼子为人所擒，汝终为世子矣。明朝三百年正统，未必遽绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”表明了张献忠联明抗清的决心。接着，分其兵为四，并命令四位将军，各率兵十余万向陕西进发。九月间，张献忠率部离开CD，北上迎击清军。十一月，张献忠大军扎营于西充凤凰山。
中箭去世
原大西军将领刘进忠叛变后，先在合州（今重庆合川区）同明军曾英勾结，后又出保宁（今四川阆中）去，投降了南下的清军统帅豪格。清军以刘进忠为向导，带领清军进入川北。大顺三年（1646年）十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等将领，分率八旗护军轻装疾进，出其不意，对农民军发起突然袭击。二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的农民军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥农民军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向农民军右翼进攻，都统准塔攻击农民军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，农民军也遭到了惨重的损失。
张献忠“初不为备，闻兵至，犹以为他寇，身衣蟒半臂，腰插三矢，引牙