五年(1899)底，终发生了立溥悄为大阿哥的“己亥建储”事件。刘坤一此时正准备人京魏见，得知建储事始愤慨，继而痛哭，言当日人京面见太后陈奏。临行前他发出了《奏国事乞退疏》之急电，再次警告
慈禧太后，“君臣之分已定，中外之口宜防。”他说，废立之事若成事实，全国将会人心惶惶，出现骚乱，甚至还可能导致列强的干涉。他于次年二月抵京，针对建储事面奏太后说，“天家母子与民间母子不同，民间母子聚处一室，其情易亲;天家母子深宫邃远离，难保无隔阂处。伏望皇太后听言必察，则小人无所施其伎俩，两宫慈孝相孚矣。”退出之后，他又对荣禄说，“今上临御二十六年，并无失德，岂可逮言废立。且虑外人洁责，此后嗣立大事将启各国干预之渐，万不可行文。”“公受慈眷最深，天下莫不知之旋乾坤在公一人耳。”荣禄遂密奏太后，建储之议始寝。事后刘坤一还得到了加封太子少保的殊荣。围绕着帝后党争，继戊戌政变和己亥建储之后，踵接而来的就是庚子事变。以慈禧太后为首的后党集团竟丧心病狂地利用义和团运动，来达到除掉光绪帝以及彻底清除帝党势力的目的。就在刘坤一人京数见期间，义和团运动已从山东向京津地区发展，并有南下蔓延的趋势。刘甫抵江宁，就闻太后主抚，并引放义和团人京。此时各国列强兵舰康集大沽口外，声言进京护使。刘心急如焚，电呈清廷，“从古无以邪教立国者，信用此辈必遭巨祸，将来各国悍队直人都城，宗社震惊，乘舆播越，有臣下所不忍言者。”电文未发之时，左右幕僚反对甚烈，“谓此奏关系甚大，国之安危系之，公
之祸福亦系之。公沉思俄倾，以手加项曰，‘好头颅，会赴菜市口耳’，立命译发。”
五月廿一(6月17日)，大沽口被联军所占。端王载漪又乘机制造了联军发照会以逼慈禧归政的谣言，慈禧信以为真，大发雷霆，于廿五日(21日)对外宣战，并向各省督抚下达了“联络一气保疆土”和“招义民以御侮”的谕旨。此时，以刘坤一为领袖的东南各省督抚与后党控制的朝廷之间，政见分歧完全趋于公开化，“东南互保”就此紧锣密鼓开场。刘坐镇东南，俨然为诸侯长，四处发号施令，连军机大臣荣禄、直隶总督裕禄也在他的遥制范围之内。刘坤一说，他与荣禄是为至交，情深颇笃，中外咸知。在刘的影响下，荣禄原来顽固保守的态度已逐渐改变，成为后党中较有见地的人物，戊戌、己亥中光绪之未被废黝，荣禄着实出力不少。庚子事起，其政治态度基本倾向于刘坤一等东南督抚。他及时把京城的各种形式电告江宁，对义和团明抚暗剿，对驻外使馆明攻暗保，是东南互保在京城中最为得力的朝政大员。直督裕禄处于剿抚两难之间，刘致电裕禄道:“贼势如此，以剿为宜，先清内匪，次杜外患。若剿抚无定见，蔓延难图，各国从而干预，大局不支，惟公与荣相熟计之。”裕禄在慈禧的一再督责下，又不敢得罪太后，不得己向联军开战。但旋即失败，只好在天津含愤自杀。坐镇两湖的张之洞，也深惧慈禧怪罪，其心不决，首鼠两端。张睿在自汀年谱中说，“大都南皮所不敢言”，刘再三向其陈述利害，“若仍拳恃匪以拒洋，全局糜烂，不可收拾。公任天下重寄，宗社存亡，在此一举，千祈力陈。”又言，“祖宗创业艰难，无端家居撞攘，谋国者不得辞其责。务恳切速陈奏，蟠然变计，危局或可撑持。万勿再信邪说，致悔莫追。”。大沽被占后，刘又再以电促，“为今计，惟有力任保护，稳住各国，一面添兵自守，镇摄地方，晌源支细，无论何款，先行娜用，事至危急，未可拘泥。若示南再有事，则全局糜烂矣。’张之洞遂消释犹豫之心，共赞东南互保。就在宣战诏令颁发后，由刘、张倡首，以约粤督李鸿章、闽督许应挨、川督奎俊、苏抚鹿传霖、赣抚松寿、皖抚王之春、湘抚俞廉三、鲁抚袁世凯、浙抚刘树棠、以及粤抚德寿等联衔电告各国外部，以代朝廷表明并无开衅之意，请各国按兵停战。但事关逆旨，盛宣怀建议封锁消息，朝廷对外宣战及招抚拳民的谕旨不许宣扬，同时速与各国缔约。刘坤一认为此言“思考周密”，遂决定派余联玩与盛宣怀等人，于五月三十日(6月26日)与上海各国领事进行谈判，并议定了《东南互保约款》九条和《保护上海城厢内外章程》十条。余联沉代表东南督抚宣布，“除了正在进行战争的北方以外，宣布所有其他地区中立”，并答应不管出现什么事，一切均由刘坤一、张之洞二帅担承，断不更议。上海领事团亦表示，只要中国官员“负起和平的责任”，就不用“优虑我们这方面任何的攻击的。”。为扩大互保地区，刘、张又分别致电南方各省督抚，请其赞助并参加互保。除上述联衔的督抚均表支持之外，还有豫抚裕长、先后担任云贵总督的裕蕃和魏光煮都参与互保。长江巡阅使李秉衡因与互保意见有异，刘多次靠诫他“断不可先开衅端”，终以北上护驾为名将其挤走。东南互保约款虽未经正式签定，但其条款已实际付诸实施。如此众多的疆臣逆旨而自行其是的局面，这是清代有史以来从未有过的。
继东南互保后，东南人士还曾提出“迎奕南下”，意在互保的